台大醫院子宮頸癌疫苗臨床試驗(HPV-008 PATRICIA Trial) 典藏專書
書評

我將評論周松男博士的專書,該書深入探討關於英國GlaxoSmithKlein (GSK)公司研製的Cervirax預防性疫苗的臨床試驗,此疫苗用以防止兩株引起子宮頸癌的人類乳突瘤病毒(Human Papillomaviruses, HPVs. Types 16 & 18)的感染。但在開始我的書評之前,容我簡單介紹HPVs以及疫苗的重要性。
在1970年代,在陰部的尖型濕疣(genital condylomata)內已可以檢驗出HPV的DNA,但是整個病毒顆粒並不能在尖型濕疣內被分離或培養,後來在1981及1982年,德國學者Dr. Harald zur Hausen實驗室的科學家們成功地從陰部尖型濕疣及喉嚨小刺粒(laryngeal papilloma)複製出HPV6及HPV11的基因體(genomes),該兩者的DNA sequence非常接近。在那個時期,單純性皰疹(herpes simplex virus, HSV)被認為是引起子宮頸癌的病毒,但是HSV DNA並不常在子宮頸癌內被驗出。Harald zur Hausen博士首先提議HPVs才是元兇,這個假說是根據他們從子宮頸癌抽出的DNA可以與HPV6 DNA有輕微的交叉雜交(cross-hybridization)。在1983-1984年,他們的實驗室成功地從子宮頸癌分離出HPV 16及18。接著在1985及1986,Harald zur Hausen團隊及其他人的報告指出在子宮頸癌的細胞株可以抽取到HPV16 DNA及HPV18 DNA,而且細胞株也可表達E6及E7的致癌基因(E6 & E7 oncogenes)。在1980中後期,分子檢驗技術進步,可以精準查出世界各地的子宮頸癌都含有HPV DNA Types 16, 18及其他類似型別 (31, 33, etc.)。HPVs終於無疑地被接受是引起子宮頸、陰部及肛門的惡性及良性腫瘤的病原。Dr. Harald zur Hausen因為發現HPVs,和另外兩位科學家共同得到2008年的諾貝爾生理或醫學獎。
至今已有200種HPV基因型別(genotypes)從世界各地病人的皮膚及粘膜病變分離出來,其中有20種以上可能引發惡性癌瘤。在世界多處的大規模研究已確證99%的子宮頸癌可找到致癌型HPV的E6 & E7癌基因(oncogenes),因此致癌型的HPVs是引發子宮頸癌的必要因子;後續的基礎及臨床研究已找出HPV的致癌機轉,會從良性變化,經過數年進展成低危、中危、高危(癌前期)變化、最終成為侵襲性癌。最近發現頭頸癌患者有的並不吸煙喝酒,沒有高危壞習慣,但在癌組織內卻含有HPV16 DNA。
男女的肛門陰部,及口腔喉嚨,容易受到性行為引發的HPV感染。在已開發國家,近60年來,在進行例行婦科檢查,多有加上子宮頸巴氏細胞檢查(Pap, or Papanicolaou, Test)來尋找HPV感染引起的異常細胞變化。如果發現高危或癌前期變化,那些病變可以簡易切除或電燒,防止侵襲性子宮頸癌的發生,進而降低婦女癌症的死亡率。在開發中的地區,由於衛生資源短缺,婦女子宮頸癌的死亡數偏高:世界衛生組織估計全世界每年大約有50萬例的子宮頸癌,導致27萬5千名婦女死於此病。由於HPV的感染無藥可醫,在1990年代,多家研究室及藥廠爭相研究預防HPV感染的疫苗,接著進行嚴謹的臨床人體試驗,來確定預防疫苗的功效。
前述致癌型HPVs在1980年代被發現,在此後15-20年就有將預防粘膜感染的疫苗用來進行大規模臨床試驗,以決定該疫苗的安全性及預防感染的功效。美國默克(Merck)藥廠產製Gardasil (2001-2009),對抗4種HPVs:非致癌的Types 6 &11,引發90%的陰部尖型濕疣及所有喉嚨的小刺粒,以及致癌的Types 16 & 18,引發70%的子宮頸癌。英國GSK藥廠產製Cervarix (2004-2010),對抗致癌的HPVs Types 16 & 18。兩家藥廠的疫苗都是內空的仿病毒顆粒(virus-like particles, VLPs, no HPV DNA inside),由外殼蛋白capsid protein L1組成,但是兩廠的製劑(formulation)有別,兩種疫苗都是在6個月打完3針,測試結果顯示兩疫苗都很安全及有效,可引發血清抗體產生,預防相關HPV感染,及預防高危、癌前期粘膜病變。兩種疫苗都得到美國食品藥物管理局(FDA)的許可認證。從臨床試驗開始,已證明預防HPV感染的功效可持續達10年或更久。後來也發現打2針的功效可媲美打3針,所以可省1/3藥品費用。默克藥廠新近推出,且經FDA批准的9-價(9-valent)的疫苗,可以預防更多的致癌HPVs (Types 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58),加上不致癌的HPV Types 6 & 11。
GSK的Cervarix雙盲(double-blind)試驗,又叫PATRICIA (2004-2010),在14個國家(澳洲,比利時,巴西,加拿大,芬蘭,德國,義大利,墨西哥,菲律賓,西班牙,台灣,泰國,英國,美國)的135家醫院或醫學中心同步進行,醫師或病人不知接種的是Cervarix或對照針劑(在台灣用A型肝炎預防針劑,在他國用空藥針劑),成效分析後謎底才揭曉。臨床試驗開放一年間收受志願者,打針,追蹤檢測至3年,記錄疫苗安全性,及預防HPV Types 16 & 18的成效。其他致癌HPV Types (31, 33, 45, 52, 58)也順便檢測,以決定其他HPVs感染是否普遍及HPV 16 & 18疫苗可否預防這些HPVs的感染。
周松男教授是台灣PATRICIA試驗的研究主持人(Principal Investigator, PI)。此件臨床試驗計劃在國立台灣大學附設醫院內進行,周教授詳實地記錄每一步驟,從初步規劃到細部進行,結果收集分析,書寫及發表初期及最終的論文,在在都展現用心,細心及嚴謹的學術風格,這真是今後臨床試驗的楷模。
周教授招集15位醫師,分成5組,每組醫師帶領數位護士及研究專員(有些是GSK的雇員),在短短10個月之間(2004年7月-2005年4月),該團隊招募到超過1,000位年青婦女:佔GSK總受試者的5.5%,人數居亞洲國家首位,全球參加國家的第二位!在台灣的大型國際醫療團隊合作行動中,這算是非凡的成績,這應歸功於主事者及全體隊友周全的規劃及準備,協調、尋取醫院內外的支援,政府及民間的合作,GSK總部的參與,工作人員在職前及職中的訓練,公關以及媒體的打點,以及大眾的資訊及衛教,極力宣傳本大型試驗的重要性及利益。在硬體方面,病人檢查,化驗及諮詢的房間,電腦及文件存放,會議討論室,都有妥當的安排;病人如果產生症狀,不論和疫苗有無關聯,都得到即時照顧,大眾及媒體如對研究有不良印象,都可得到解釋,以免阻礙計劃的進行。
在PATRICIA試驗進行之中,周教授參加很多本地,亞洲區及全球多處的會議,報告工作進度,和同僚討論,交換意見及經驗。周教授及同事研究進行順利,成果豐富,對子宮頸癌預防性的疫苗實務,提供很多寶貴的建議。此PATRICIA試驗結果供給世界多國採用為接種HPV疫苗的依據,造福無數婦女免受子宮頸癌之害。周教授與世界其他研究者共同出刊了重要的16篇學術論文,它們也收集在本專書內。
讀完本書,我對周教授及同僚的一篇論文特別感興趣:該文調查一般醫師、母親及少女對HPV、子宮頸癌、及HPV疫苗的認知及態度、以及醫、病之間的溝通及互動。研究者發現各造的知識及溝通均不足,以及HPV疫苗的高價自費,造成目前在台灣只有1%的少女有接種HPV疫苗。另者默克藥廠研究證明HPV疫苗對男孩也可安全、有效地預防HPV感染,美國FDA已推薦青少年女、男都應該注射HPV疫苗。因此,本人深感台灣的政府及衛生部門應該深切瞭解HPV預防疫苗注射的重要及急迫性,HPV感染會引起嚴重的癌症及其他不良後果,而這種HPV感染是可以預防的,所有青少年男女都應該考慮接種這類疫苗。
  
   周芷 哲學博士 (Louise T. Chow, Ph.D.)
   美國阿拉巴馬大學:伯明罕校區
   生化及分子遺傳學教授及安德生家族特聘講座教授
   中華民國中央研究院院士
   美國國家科學院院士

譯者 沈仁達 醫學博士 哲學博士
   舊金山加州大學(UCSF)
   婦產科、生殖科學及婦癌科臨床教授
   舊金山加州太平洋醫學中心 婦癌科主任
   Jenta Shen M.D., Ph.D.
   Clinical Professor, Department of Obstetrics,
   Gynecology (Gynecologic Oncology) & Reproductive
   Sciences, University of California San Francisco;
   Director of Gyncologic Oncology, California Pacific
   Medical Center, San Francisco, California, USA

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